近日，清華大學基礎醫(yī)學院程功教授團隊與合作者在《自然 通訊》(Nature Communications)上同期發(fā)表兩篇研究性論文。兩項研究分別聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及針對猴痘病毒關鍵抗原的雙靶向中和抗體研發(fā)。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“體液免疫 細胞免疫”協(xié)同激活機制，可望大幅提升猴痘疫苗保護力;而雙靶向中和抗體的發(fā)現(xiàn)則為猴痘治療預防提供了新的候選藥物。以上工作不僅為猴痘的疫苗及抗體藥物研發(fā)奠定了重要基礎，也為猴痘疫情防控提供了全面解決方案。這是三優(yōu)生物又一助力客戶發(fā)表頂尖論文的最新案例，在此向研究者表示熱烈祝賀!
在文獻中發(fā)現(xiàn)的具有猴痘治療預防潛力的候選藥物雙靶向中和抗體，靶向M1R和靶向B6R的全人中和抗體均從三優(yōu)智能超萬億分子庫(ST-ST-HuNAL全人子庫)獲得，三優(yōu)生物為研究團隊提供了重要助力!
技術突破：三優(yōu)智能超萬億分子庫如何賦能創(chuàng)新抗體開發(fā)助力高分文獻
01 背景
猴痘病毒(Monkeypox virus，MPXV)屬于正痘病毒屬(Orthopoxvirus)，正痘病毒復雜的蛋白組以及其多種病毒顆粒類型(如成熟病毒MV和包膜病毒EV)的存在，給確定可用于治療性抗體開發(fā)的合適抗原帶來了挑戰(zhàn)。目前，大多數(shù)可用的中和抗體是基于痘苗病毒VACV(vaccinia virus，VACV)抗原開發(fā)的，針對MPXV抗原的抗體仍然很少。
在本研究中，研究者利用三優(yōu)生物噬菌體展示技術，構建了一組針對M1R和B6R的人源抗體庫，并評估了它們的結合活性和中和能力。
02 破解抗體多樣性瓶頸
傳統(tǒng)抗體庫因庫容小(通常為百億級)、多樣性不足，難以高效篩選出針對復雜靶點的優(yōu)質(zhì)抗體。三優(yōu)生物智能超萬億全人抗體庫發(fā)現(xiàn)平臺(ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library)通過十萬億級分子庫容量，并結合AI輔助設計，實現(xiàn)了抗體序列的極致多樣性。針對猴痘病毒的雙靶點特性，全人抗體庫平臺可同時篩選數(shù)百個先導分子，顯著提升高親和力抗體的命中率。
▲ 圖2. 三優(yōu)超萬億全人單克隆抗體產(chǎn)生平臺文庫一覽
03 高通量篩選 真核表達整合，加速藥物轉(zhuǎn)化
三優(yōu)生物創(chuàng)新性地將“噬菌體展示抗體庫技術”與“哺乳動物細胞蛋白表達系統(tǒng)”深度融合，構建了一個高度自動化、高通量且精準的一站式篩選平臺，實現(xiàn)“21天完成文庫篩選至真核表達驗證”的一站式流程。通過固相/液相交叉海選、細胞活性檢測等多維篩選策略，確?？贵w功能性與成藥性。
在本研究中，實驗結果顯示，篩選并鑒定了兩種高效中和抗體A138 (靶向M1R)和B026(靶向B6R)均表現(xiàn)出納摩爾級(nM)的高親和力和強效中和活性。研究團隊進一步利用X射線晶體學解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138與M1R的結合機制，并發(fā)現(xiàn)了A129抗體靶向的新M1R表位。在小鼠實驗中，A138和B026的聯(lián)合使用可將肺部和脾臟的病毒載量降至檢測限以下，顯著提升保護效果。
04 解決雙抗開發(fā)核心難題：輕重鏈錯配與結構設計穩(wěn)定性
雙特異性抗體的開發(fā)常因輕重鏈隨機配對及結構設計的穩(wěn)定性導致效率低下。三優(yōu)生物獨有的萬億共同輕鏈抗體庫，通過固定輕鏈、多樣化重鏈的設計，可有效規(guī)避錯配問題，確保雙靶向抗體的高效構建。同時，三優(yōu)生物一站式oneClick 智能化抗體設計平臺整合了80 雙抗標準品案例，可有效助力雙抗結構設計，并同步上線了6款AI在線小程序，包括蛋白質(zhì)計算，信號肽預測，多序列對比，序列反向互補，氨基酸翻譯與摩爾濃度轉(zhuǎn)換，全方面解決用戶生物信息分析及蛋白質(zhì)分析在方面的需求。
▲ 圖4. 三優(yōu)智能化抗體設計平臺oneClick
本次研究中，團隊僅用3周即獲得符合預期的雙靶向抗體，較傳統(tǒng)方法縮短60%周期。
▲ 圖5. 研究者團隊構建的雙特異性抗體結構示意圖及中和活性檢測結果
05 覆蓋高難度靶點，突破傳統(tǒng)技術局限
猴痘病毒靶點屬于多次跨膜蛋白，傳統(tǒng)抗原制備成本高、耗時長。三優(yōu)生物項目經(jīng)驗豐富，可針對不同靶點類型制定個性化方案，包括單次跨膜類、多次跨膜類、GPCR靶點、因子類、病毒類以及胞內(nèi)靶點等。首先在原材料制備與鑒定階段，重組His或Fc融合蛋白、過表達HEK293或CHO細胞、高表達腫瘤細胞、多肽、VLP等均可作為篩選原材料。其次在抗體庫海選及篩選階段，可采用固相海選、液相海選、固相液相交叉海選、細胞海選、蛋白細胞交叉海選、競爭海選等方式，確保每個靶點平均可獲得數(shù)百個先導抗體分子。最后在真核表達驗證階段，可針對獲得的優(yōu)選分子進行初步的成藥性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和親和動力學等生化理化檢測來驗證分子質(zhì)量。三優(yōu)生物采用一站式高通量自動化篩選，極大的縮短了篩選時間，21天即可完成文庫篩選和真核表達上清的驗證。
▲ 圖6. 三優(yōu)超萬億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)解決方案
▲ 圖7. 三優(yōu)超萬億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)案例示例
未來展望：持續(xù)賦能全球創(chuàng)新藥研發(fā)
三優(yōu)生物CEO郎國竣博士強調(diào)：“三優(yōu)超萬億分子庫已助力數(shù)十個臨床及臨床前階段項目，覆蓋腫瘤、感染、自免等疾病領域。未來五年內(nèi)，我們將進一步融合先進的AI算法和機器學習模型，將研發(fā)從頭生成、抗體親和力、成藥性、免疫原性和特異性預測等算法，加速藥物開發(fā)進程，提升藥物開發(fā)效率和成功率，拓展推出智能百萬億級分子庫(AI-STAL 2.0)，并將繼續(xù)深化與全球頂尖科研團隊的合作，共同攻克高難度疾病領域的藥物研發(fā)挑戰(zhàn)，為全球患者提供更多突破性的治療方案!”
三優(yōu)助力創(chuàng)新前沿頂刊盤點
自2015年成立以來，三優(yōu)生物不僅在工業(yè)客戶的創(chuàng)新生物藥研發(fā)中發(fā)揮著作用，還助力科研用戶取得了眾多學術成果。從2020年至今，已有近百余篇SCI論文被發(fā)表，其中不乏Science、Cell Research等頂級期刊。
隨著三優(yōu)生物在科研服務領域的持續(xù)深耕與不斷拓展，其影響力正日益擴大。三優(yōu)生物以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺，通過“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學研究”等四個維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進程。
關于三優(yōu)生物
三優(yōu)生物是一家以“運用創(chuàng)新生物藥提高人類的生活品質(zhì)”為愿景，以“讓天下沒有難做的創(chuàng)新生物藥”為使命的生物醫(yī)藥高新技術企業(yè)。公司總部位于中國上海，在美國、歐洲等地設有子公司，現(xiàn)有投產(chǎn)及布局的研發(fā)及GMP場地20000多平方米。
公司以智能超萬億分子庫為核心，打造了國際領先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺，通過“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學研究”等四個維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進程。
公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協(xié)同型CPO、特色CRS”于一體的“創(chuàng)新生物藥4C綜合業(yè)務”。公司已建立全球營銷網(wǎng)絡，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關系;已完成了1200多個新藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)服務項目;已完成了50多個合作研發(fā)項目，其中9個合作項目已完成臨床申報;公司開發(fā)了數(shù)千種品牌試劑。
公司已獲得國家高新技術、上海市專精特新、上海市小巨人和上?！皬埥恰逼髽I(yè)認定。
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